遗传性骨病种类繁多，危害严重，可致残甚至致死。根据2010 年修订的国际遗传性骨病的最新分类标准，一共分为40 组456种 [1] 。临床上相对常见的、可引起身材矮小并短肢畸形的骨病主要有软骨发育不全（Achondroplasia, ACH）、假性软骨发育不全（pseudoachondroplasia, PSACH）、软骨发育低下（Hypochondroplasia, HCH）、致死性发育不良（Thanatophoric dysplasia, TD）、干骺端软骨发育不良（Metaphyseal Chondrodysplasia Schmid type）、软骨生成不全（Achondrogenesis, ACG）、软骨外胚层发育不良（Ellis-Van Creveld syndrome, EVC）、成骨不全（Osteogenesis imperfecta,OI）、窒息性胸廓发育不良（Asphxiating thoracic dyaplasia, ATD）、短肋-多指（趾）综合征（Short-rib polydactylia syndrome）及致密性骨发育障碍（Pycnodysostosis）等 [2] 。近十多年来，我室先后接诊过的遗传性骨病就有ACH、HCH、TD、PSACH、MED（多发性骨骺发育不良）、SEDC（先天性脊柱骨骺发育不良）、SEDT（迟发性脊椎骨骺发育不良）、XLH（X连锁低血磷性佝偻病）、ACG、黏多糖贮积症（MPS）I型、II型、IIIB型、IVA型、VI型，成骨不全I型、II型和IV型（OI-I、OI-II、OI-IV）等20多种 [3] 。本文所报道的这一例是我们近十年来接诊的一种相当罕见的疑难骨病，至今病因仍未完全明了。希望通过本文的报道，能得到国内、外同行的关注和帮助。

图 1. 先证者1岁时拍的双手CR片。

先证者：男，汉族，2005年4月出生，出生时体重3 kg，身高48 cm，5个月时发现有漏斗胸，患儿因生长发育迟缓半年多于1岁时到湖北十堰市太和医院住院检查。入院诊断：生长发育迟缓病因待查。疑患：①生长激素缺乏症？ ②先天性甲状腺功能减低症？入院诊断及诊疗经过：入院查体，T36.8℃，P108次/分，R36次/分，体重7 kg，神清，呼吸平稳，无皮疹，头颅外观无畸形，头围45cm，眼距、眼裂正常，口唇红润，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，心音有力、无杂音，腹平软，肝脾肋下未及，四肢肌力正常，肌张力稍弱，克巴布氏征阴性，入院行Hood-kt、Hood-GH、甲状腺激素测定，头颅MRI，腕骨平片检查。生长激素、甲状腺激素测定未见异常。对双手/腰椎正侧位/胸椎正侧位进行CR检查，可见双手指、掌骨粗短，近节指骨远端变尖，指骨基底部、掌骨远端干骺端增宽、凹陷；双侧尺骨远端变尖。腰1~2椎体后突，胸11~腰3椎体前缘变尖，呈舌状突起。髂骨变形，形态不规则；髋臼不规则，失去正常形态（图1~图2）。颅脑MRI平扫（FSE/T2WI/AXL; FLAIR/AXL; SE/T1WI/AXL、SAG）结果显示：脑实质内未见明显异常信号灶，大脑皮髓质分辨清楚，脑沟、裂无增宽，脑室、池无扩大，中线结构无移位，颅内未见异常流空信号。双侧上颌窦、筛窦及左侧乳突蜂房示环状等长T2WI信号（图3）。 出院诊断：粘多糖病-IVA型优先考虑。出院医嘱：转上级医院继续诊疗。

图 2. 先证者1岁时拍的脊柱和肋骨正位、侧位CR片。

患儿1岁2个月转诊到北京协和医院检查，医生根据患儿临床症状、体征（面容正常，颈短，心肺－，漏斗胸）和CR片（图1~2，图4~5）拟诊为PSACH（注：当时未行基因诊断）。后来患儿一家移居到广东某市，考虑到准备再生一胎，父母在患儿5岁时又带他到广东省妇幼保健院就诊，经省妇幼医生介绍转诊到我室做基因诊断。根据北京协和医院2006年做出的诊断报告——拟诊为PSACH，我们首先对患儿的COMP基因进行详细的突变检测，结果未发现任何病理性突变。然后又对其它相关的基因及相近的ACH病的FGFR3基因（注：个别医生根据先证者前臂、手指、手掌骨的CR片分析有可能是ACH，图5）进行检测，也未发现突变。后来又回顾湖北十堰市太和医院所作的诊断报告——拟诊为MPSIVA型，结合患儿的症状和体征（个头矮小，骨骼严重畸形，但智力正常）（图6~8）和尿GAGs定性检查结果（为弱阳性），我们又对GALNS基因进行了详细的序列分析，结果发现该基因存在两种新的碱基置换，一种是c.1459 A>T, p.N487Y杂合错义突变（父源性），另一种是IVS13 ds(+26)G>T杂合变异（母源性）。

图 3. 先证者1岁时拍的头颅的MRI片。

本病例从2006年先证患儿1岁开始就医至今已有8个年头，期间先后到过湖北十堰市太和医院、华中科大同济医院、北京协和医院、广东省妇幼保健院、东莞石桥头医院、广州金域医学检验中心、中山大学附属第一医院、中山医学院医学遗传学教研室等多家医院、研究机构就医就诊，从临床症状、体征观察，到CR、MRI等影像学检查，再到尿GAGs定性定量检查（阴性或弱阳性）和GC-MS分析（未见明显特征性异常有机酸代谢产物）；从MPS各型酶学全套检查，到各相关基因（COMP、DTDST、MATN3、FGFR3、GALNS等）的突变检测，目前仅在GALNS基因发现两种新变异，一种是杂合错义突变（c.1459 A>T, p.N487Y，父源性），另一种是IVS13 ds(+26)G>T杂合变异（母源性）。由于这两种碱基置换都是国际未报的新变异，所以对其致病性进行了相关鉴定。

图 4. 先证者1岁时拍的下肢CR片。

我们首先查找了HGMD数据库（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）和SNP数据库，结果均未见报道。初步判断可能是两种新的致病性突变。此后我们又进行了一系列鉴定，包括进行50例以上正常对照组的筛检鉴定、跨物种突变部位氨基酸的保守性分析，并完成RT-PCR的cDNA测序，q-PCR荧光定量检测，蛋白二级、三级结构预测等生物信息学的一系列鉴定，对患儿及其父亲的GALNS酶活性进行重新测定（注：母亲因当时已有身孕且孕周已经很大，行动不便，所以未测），结果显示：（1）所发现的两种新变异虽在HGMD、SNP数据库中都未见报道，但HGMD数据库有见过在同一密码子的病理性突变（c.1460 A>G, p.N487S）的报道 [4] ；（2）DNA序列分析在近70例正常对照组中都未发现这两种新变异；（3）swiss-modeling预测的三级结构和phyre预测的二、三级结构均未发现突变蛋白有结构上的变化；（4）突变部位的氨基酸在跨物种中具有较高保守性；（5）在广州妇幼中心和北京协和医院加做的两次GALNS酶学检查的结果显示：患儿GALNS酶活性（单位为nmol/mg.17h），第一次为77.19，其父为102.32（正常范围为40〜170）；第二次为60.3，其父在正常范围（正常范围：69.8〜159.2）；（6）cDNA测序结果显示E13确实存在“c.1459 A>T”杂合错义突变，但未发现IVS13 ds(+26)G>T引起的拼接位点（splice site）改变；（7）数次q-PCR结果不一致，与预期的结果不符，无法证明这两种突变会导致转录水平下降。

图 5. 先证者1岁拍的前臂和手的CR片。

根据国外文献所介绍的p.N487S病理性突变 [4] ，初步判断患儿所带的GALNS基因的杂合错义突变（p.N487Y）很可能也是一种病理性突变，因为它们都是在Codon 487密码子上发生的突变，而且突变后所产生的氨基酸的极性也是一样的——都是极性中性氨基酸。而IVS13 ds(+26)G>T变异从SNP数据库以及近70例正常对照组的筛检中也证实不是SNP多态性变异。但根据临床症状、CR片等影像学检查结果、GALNS酶检结果、cDNA测序结果和上述诸多鉴定结果，又不支持粘多糖贮积症IVA型。所以目前无法确诊就是MPSIVA型病（Morquio Disease）。

图 6. 先证者9岁时（侧面观）。

这期间邀请了国内多家知名医院、学府的多位专家名医共同会诊，并查阅了大量文献，目前分析可能是“先天性脊柱骨骺干骺端发育不良”（congenial spondyloepihyseal dysplasia, MIM 184250，又称：Strudwick综合征）伴关节松弛，本病为AR遗传或AD遗传 [5] [6] ，但是否为该病至今仍无法证实，因为先证者有些症状符合，而有不少症状是不符的。我们推测先证者患的可能不是单一的病种，而有可能是几个相关的基因或酶或普通蛋白发生结构或功能的异常导致患儿出现既像MPSIVA又像PSACH，既像ACH又像SED的症状。后期曾建议患儿父母到相关检测机构进行全基因组扫描或外显子组测序 [7] ，但因时间长、费用高、路途遥远等原因，患儿父母最终未采纳此建议，所以至今病因仍未完全明了。今接到贵刊约稿，特撰写此文投出，期望得到国际同行的关注、帮助并给予指点迷津，希望能早日揭开患儿发病的真正内在原因，为其今后的对症治疗和父母再孕时的产前诊断创造必要的前提条件。

图 7. 先证者9岁时（正面观）。

感谢广东省妇幼保健院产前诊断中心尹爱华教授介绍病人前来检查；感谢广州市妇女儿童医疗中心内分泌代谢实验室黄永兰教授、赵小媛医生给患儿做了尿GAGAs的定量检查和黏多糖病（MPS）各型的酶学检查；感谢中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院中心实验室张为民医生给患儿复查MPSIVA型的GALNS酶活性；感谢中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系WHO遗传病社区控制合作中心孟岩教授给予复查和组织专家会诊；感谢上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌、遗传代谢病研究室的张惠文教授给予指导和提出宝贵意见。感谢福建医科大学附属二院的潘敬新教授、郭春苗副教授提出了许多宝贵的意见和建议。感谢病人及家属的积极配合和提供各种宝贵的病历和图片等资料！

图 8. 先证者9岁时（背面观）。